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藥物警戒快訊第6期(總第218期)
發布時間 : 2021-08-12 10:23    點擊量:

  內容提要

  加拿大警示泊馬度胺和沙利度胺的進行性多灶性白質腦病風險

  加拿大警示納武利尤單抗的血液疾病、細胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征潛在風險

  由于嚴重肝損傷的風險,美國限制奧貝膽酸(Ocaliva)用于伴有晚期肝硬化的原發性膽汁性膽管炎(PBC)患者

  英國發布針對不同左甲狀腺素產品間更換時出現癥狀患者的新處方建議

  加拿大提示嗜鉻細胞瘤患者中全身用皮質類固醇致嗜鉻細胞瘤危象的風險


加拿大警示泊馬度胺和沙利度胺的進行性多灶性白質腦病風險

  2021年5月27日,加拿大衛生部發布信息稱,基于對現有資料的審查得出結論,使用泊馬度胺和沙利度胺與進行性多灶性白質腦?。≒ML)風險之間可能存在關聯性。PML是一種罕見但嚴重且可能致命的腦部機會性感染,由John Cunningham (JC) 病毒導致,通常與免疫系統削弱有關。PML通常是致命的,因此,重要的是要及早發現并進行適當地治療。

  泊馬度胺(商品名為Pomalyst)和沙利度胺(商品名為Thalomid)被批準在加拿大上市銷售的處方藥,用于治療多發性骨髓瘤。沙利度胺自2010年起在加拿大上市,有規格分別為50mg, 100mg和200mg的膠囊。泊馬度胺自2014年起在加拿大上市,規格分別為1mg, 2mg, 3mg和4mg的膠囊。在2015年1月至2020年12月,沙利度胺共開具處方約492張,泊馬度胺共開具處方約5832張。

  加拿大衛生部在服用泊馬度胺的患者出現PML病例報告后,對使用泊馬度胺或沙利度胺的患者出現PML(一種罕見腦部感染)的潛在風險進行了審查。加拿大衛生部審查了從加拿大警戒數據庫、世界衛生組織的藥品不良反應數據庫、已發表文獻和生產企業提供的信息中檢索到的現有信息。在審查時,加拿大衛生部尚未收到加拿大國內關于PML與泊馬度胺和沙利度胺使用有關的任何報告。安全性審查評估了25例國際病例報告的PML患者,其中,使用泊馬度胺16例報告,使用沙利度胺9例報告。對于泊馬度胺報告,有15例顯示該藥物和PML之間可能存在關聯性,1例沒有足夠的信息來進一步評估。對于沙利度胺報告,6例顯示可能相關,3例不太可能相關。所有病例均有其他相關因素,如患者服用的其他可能導致PML的藥物,或可能影響患者免疫系統和/或有感染風險的醫療條件。多發性骨髓瘤本身就是PML的一個危險因素。加拿大衛生部對科學文獻的審查沒有找到一個明確的機制來解釋泊馬度胺和沙利度胺是如何導致PML的。

  加拿大衛生部對現有資料的審查得出結論,泊馬度胺和沙利度胺與PML風險之間可能存在關聯性。泊馬度胺的加拿大產品安全信息已更新,包括納入了PML風險的警告;加拿大衛生部正在與生產企業合作更新沙利度胺的加拿大產品信息,以納入這一罕見的安全性問題。

 ?。幽么笮l生部Health Canada網站)

  原文鏈接:

  https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00268

  

加拿大警示納武利尤單抗的血液疾病、細胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征潛在風險

  2021年5月19日,加拿大衛生部(Health Canada)發布信息,警示納武利尤單抗(nivolumab,商品名:歐狄沃Opdivo)的某些血液疾病、細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome)和腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome)潛在風險。

  潛在安全性問題

  血液疾?。鹤陨砻庖咝匀苎载氀?,即免疫系統破壞自身的紅細胞;再生障礙性貧血,即機體停止產生足夠的新血細胞。

  細胞因子釋放綜合征:一種全身炎性反應,以發熱和多器官損傷為特征;腫瘤溶解綜合征:癌細胞快速分解,分解物釋放到血液中導致血液化學失衡和器官損傷。

  關鍵信息

  納武利尤單抗在加拿大是獲準上市銷售的處方藥,可單獨用藥或與伊匹單抗(商品名:Yervoy)聯合使用,用于治療某些類型的皮膚癌、頭頸癌、血細胞癌、肺癌和腎癌。部分用途在批準時附有要求制造商提供額外信息的條件。

  加拿大衛生部審查了納武利尤單抗單獨使用或與伊匹單抗聯合使用時的下列潛在風險:

  自身免疫性溶血性貧血

  再生障礙貧血

  細胞因子釋放綜合征

  腫瘤溶解綜合征

  觸發上述審查的是來自制造商的安全性信息和發表在醫學文獻上的報告。

  加拿大衛生部基于現有數據的審查結論為,納武利尤單抗單獨使用或與伊匹單抗聯合使用,與自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風險存在可能的關聯性。

  納武利尤單抗的加拿大產品安全性信息(加拿大產品專論,CPM)已更新,納入了對自身免疫性溶血性貧血風險的警示信息。加拿大衛生部正在與納武利尤單抗的制造商合作,以在CPM中納入再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征風險。

  概述

  加拿大衛生部審查了納武利尤單抗單獨使用或與伊匹單抗聯合使用時的自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風險。觸發此次審查的是來自制造商的安全性信息和發表在醫學文獻上的報告。

  自身免疫性溶血性貧血是一種機體免疫系統攻擊并破壞自身紅細胞的疾病。再生障礙貧血是機體停止產生足夠的新血細胞的一種情況。

  細胞因子是對細胞功能非常重要的小蛋白質,高水平的細胞因子可能會導致全身性的炎性反應增加。當免疫系統對感染或某些藥物的反應過于強烈時,免疫細胞大量、快速的將細胞因子釋放到血液中,從而導致細胞因子釋放綜合征。細胞因子釋放綜合征是一種嚴重且可能危及生命的炎性反應,其癥狀可能包括發熱、頭痛、疲倦和多器官損傷。

  腫瘤溶解綜合征是一種可能危及生命的疾病,可發生在癌癥治療期間。當癌細胞因癌癥治療而分解(死亡)時,癌細胞會將其內容物(鹽和蛋白質)釋放到血液中。癌細胞分解迅速時,上述物質在血液中的上升速度超過腎臟將其從血液中清除的速度,這會導致血液的化學平衡發生變化,從而影響多個器官的功能,最常見的受累器官為腎臟、心臟和大腦。

  在加拿大的使用情況

  納武利尤單抗在加拿大是獲準上市銷售的處方藥,可單獨使用或與伊匹單抗聯合使用,用于治療某些類型的皮膚癌、頭頸癌、血細胞癌、肺癌和腎癌。部分適應癥在批準時附有要求制造商提供更多臨床信息的條件。

  納武利尤單抗的給藥方式為在具有腫瘤治療經驗的醫生的監督下,直接通過靜脈給藥。

  納武利尤單抗為注射用無菌溶液,有40mg/4mL和100mg/10mL兩種規格,包裝為一次性小瓶。

  納武利尤單抗在加拿大的上市時間為2015年10月。

  安全性評估結果

  加拿大衛生部審查了制造商提供的信息,以及加拿大警戒數據庫(the Canada Vigilance Database)、國際數據庫和已發表文獻的信息。

  應加拿大衛生部的要求,制造商對納武利尤單抗單獨使用或與伊匹單抗聯合使用進行了安全性審查,評估自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征的風險。制造商認為納武利尤單抗與自身免疫性溶血性貧血之間可能存在關聯性,并同意將此風險納入CPM。

  加拿大衛生部進一步審查了納武利尤單抗單獨使用或與伊匹單抗聯合使用的再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征風險:

  對于再生障礙貧血,加拿大衛生部共收到3例本國報告,只有1例符合進一步評估的要求。因此本次審查關注了16例病例報告(1例加拿大報告,15例國外報告)。16例病例中,7例(含加拿大病例)被認為與納武利尤單抗的使用很可能有關,8例可能有關,1例可能無關。

  對于細胞因子釋放綜合征,加拿大衛生部共收到6例本國報告,只有1例符合進一步評估的要求。因此本次審查關注了13例病例報告(1例加拿大報告,12例國外報告)。不能排除細胞因子釋放綜合征與納武利尤單抗使用的關聯性,13例病例中,7例(含加拿大病例)被認為很可能有關,6例可能有關。

  對于腫瘤溶解綜合征,加拿大衛生部共收到2例本國報告,這2例均不符合進一步評估的要求。因此本次審查關注了12例國外報告。不能排除腫瘤溶解綜合征與納武利尤單抗使用的關聯性,12例病例中,2例被認為很可能有關,10例可能有關。

  結論和措施

  加拿大衛生部基于現有數據的審查結論為,納武利尤單抗單獨使用或與伊匹單抗聯合使用,與自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風險存在可能的關聯性。

  納武利尤單抗的加拿大產品安全性信息已經更新,在CPM的【警告和注意事項】(Warning and Precautions)項下納入了自身免疫性溶血性貧血風險。加拿大衛生部正與納武利尤單抗的制造商合作,以進一步在CPM中納入再生障礙貧血、細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風險。

  加拿大衛生部將繼續監測納武利尤單抗的安全性信息,以識別和評估潛在危害。如果發現新的健康風險,加拿大衛生部將及時采取適宜措施。

 ?。幽么笮l生部Health Canada網站)

  原文鏈接:

  https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00267

  

由于嚴重肝損傷的風險,美國限制奧貝膽酸(Ocaliva)用于伴有晚期肝硬化的原發性膽汁性膽管炎(PBC)患者

  美國食品藥品管理局(FDA)限制在患有原發性膽汁性膽管炎(PBC)并伴有晚期肝硬化的患者中使用肝病藥物Ocaliva(奧貝膽酸),因為奧貝膽酸可能導致嚴重肝損傷。部分伴有肝硬化的PBC患者,尤其是伴有晚期肝硬化表現的患者,使用奧貝膽酸后出現了肝功能衰竭,有時需要肝移植。在奧貝膽酸加速批準后的五年中,FDA在伴有肝硬化的PBC患者中發現了25例與奧貝膽酸相關的肝功能失代償或肝功能衰竭的的嚴重肝損傷病例,這些患者有的有肝硬化(失代償期)臨床體征,有的沒有肝硬化(代償期)臨床體征。其中一些PBC患者在開始使用奧貝膽酸前就患有晚期肝硬化。

  FDA在奧貝膽酸處方信息和患者用藥指南中增加了新的禁忌癥,提示奧貝膽酸禁用于伴有晚期肝硬化的PBC患者。FDA還修訂了黑框警告,黑框警告包括上述信息以及有關此風險的相關警告。

  根據最初的臨床試驗,FDA認為無晚期肝硬化的PBC患者使用奧貝膽酸的獲益大于風險。FDA將繼續監測和評估奧貝膽酸的臨床獲益和不良事件,并向公眾傳達任何新的有用信息。

  FDA建議患有肝硬化的PBC患者,如果正在服用奧貝膽酸,應與醫療保健專業人員討論這些新的警告信息。如果出現任何癥狀,應立即聯系處方醫生,這可能是肝損傷惡化或進展為晚期肝硬化的體征。

  FDA建議醫療保健專業人員應在開始使用奧貝膽酸之前應確定PBC患者是否患有晚期肝硬化,因為這些患者禁用該藥。晚期肝硬化是指目前或之前有肝功能失代償(如腦病、凝血功能障礙)或門靜脈高壓(如腹水、胃食管靜脈曲張、血小板持續減少)證據的肝硬化。在奧貝膽酸治療期間,應通過實驗室檢查和臨床評估定期監測患者疾病進展,以確定是否需要停藥。在進展為晚期肝硬化的患者中永久停用奧貝膽酸。還應監測患者是否有臨床上明顯的肝臟相關不良反應,這些不良反應可能表現為急慢性肝病的病情發展,包括惡心、嘔吐、腹瀉、黃疸、鞏膜黃疸和/或尿色深。出現這些癥狀的患者中應永久停用奧貝膽酸。

 ?。绹称匪幤饭芾砭諪DA網站)

  原文鏈接:

  https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/ocaliva-obeticholic-acid-intercept-pharmaceuticals-drug-safety-communication-due-risk-serious-liver?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

  

英國發布針對不同左甲狀腺素產品間更換時出現癥狀患者的新處方建議

  2021年5月19日,英國藥品和健康醫療產品管理局(MHRA)發布對左甲狀腺素制劑的安全性更新,針對不同左甲狀腺素產品間更換時出現癥狀患者提出新處方建議:若患者在換用其他左甲狀腺素片產品時報告持續癥狀,應考慮堅持處方已知該患者耐受良好的特定產品;若在堅持使用特定產品的情況下仍然存在癥狀或甲狀腺功能控制不良,應考慮左甲狀腺素的口服溶液制劑。

  背景

  左甲狀腺素被批準用于控制甲狀腺功能減退癥。在英國,通常以通用名開具左甲狀腺素處方,處方上不指定具體產品名稱。因此,患者可能根據當地藥房的供應情況在不同左甲狀腺素產品間更換,而處方醫師一般不知曉患者在某特定時期服用的具體產品。英國為確保產品間的相容性(生物等效性),在許可時有嚴格監管規定,這支持了這種通用名處方的方式。

  然而,MHRA收到了患者在不同左甲狀腺素產品間更換時發生不良事件的報告。MHRA對現有數據進行了評價,并就是否需要采取任何監管措施以最小化不同左甲狀腺素產品間更換時發生不良事件的風險,向人用藥物委員會(CHM)尋求建議。

  報告情況及評價

  左甲狀腺素是英國最常用的處方藥之一。2016年1月1日至2020年12月31日,英國零售藥房和醫院藥房按處方分發了近2.6億包左甲狀腺素。

  2015年1月1日至2019年12月31日這5年內,MHRA收到了335份黃卡報告使用左甲狀腺素時發生“產品替換問題”、“病情惡化”或“藥物無效”中的一條或多條術語。大多數報告來自患者而非醫務人員,其中47例報告者為醫務人員。伴隨癥狀大多與甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥相符,包括疲乏、頭痛、不適、焦慮、心悸、瘙癢癥、惡心、肌痛、頭暈、關節痛、感受異常、脫發、抑郁、體重異常增加和失眠。

  335例病例中有12例報告在使用相關藥物進行第二次試驗后癥狀再次出現。335例病例中僅27例含有甲狀腺功能檢查結果。其中,9例提示甲狀腺功能減退狀態,4例提示甲狀腺功能亢進,14例甲狀腺功能正常。大多數病例中無法獲得產品更換前的甲狀腺功能檢查數據,不能確認換藥前甲狀腺功能控制良好,或不能指示是否在參考范圍內出現參數的實質性改變。

  患者在左甲狀腺素產品間更換時出現癥狀的基礎原因尚不明確。潛在成因因素可能包括:

  * 潛在影響左甲狀腺素吸收的胃腸道合并癥

  * 同時使用可影響左甲狀腺素吸收的降胃酸藥物

  * 甲狀腺儲備非常低

  * 對特定品牌的輔料不耐受或過敏

  * 與甲狀腺激素合成或甲狀腺受體功能相關的特定基因型

  在大多數情況下,左甲狀腺素片制劑更換時出現的癥狀可能提示需要調整劑量。然而,某些患者甲狀腺功能檢查顯示生化指標正常,但仍會出現癥狀。

  在《英國醫務人員指南》中提及了少數患者出現的這些癥狀。指南中指出,盡管以通用名開具左甲狀腺素的處方適合絕大多數患者,但在極少數情況下,患者可能需要開具特定品牌的左甲狀腺素。在一些患者中,左甲狀腺素口服溶液劑型與片劑相比,可更好地控制甲狀腺功能。

  對醫務人員的建議

  CHM考慮了英國的報告,并建議對于大多數患者應繼續以通用名開具左甲狀腺素處方。若患者在更換左甲狀腺素品牌后出現癥狀,建議醫務人員考慮檢查甲狀腺功能并參考下列建議:

  * 以通用名開具左甲狀腺素處方仍適用于大多數患者,這些仿制藥的許可得到生物等效性試驗的支持

  * 小部分左甲狀腺素治療患者報告將左甲狀腺素片換為其他產品時,出現常與甲狀腺功能異常相符癥狀;《英國醫務人員指南》中提及了這些病例

  * 若患者在更換左甲狀腺素產品后報告癥狀,應考慮檢查甲狀腺功能

  * 若患者在更換左甲狀腺素產品后癥狀持續存在,無論是生化指標正常還是有甲狀腺功能異常的證據,應考慮固定開具已知該患者耐受良好的特定左甲狀腺素產品

  * 若在堅持使用特定產品情況下仍持續存在癥狀或甲狀腺功能控制不良,應考慮左甲狀腺素的口服溶液制劑

(英國藥品和健康產品管理局MHRA網站)

  原文鏈接:

  https://www.gov.uk/drug-safety-update/levothyroxine-new-prescribing-advice-for-patients-who-experience-symptoms-on-switching-between-different-levothyroxine-products

  

加拿大提示嗜鉻細胞瘤患者中全身用皮質類固醇致嗜鉻細胞瘤危象的風險

  加拿大衛生部在2021年5月的Health Product InfoWatch中發布消息,提示在已確診、疑似或未察覺的嗜鉻細胞瘤患者中使用全身用皮質類固醇時的嗜鉻細胞瘤危象風險。

  關鍵信息

  * 據醫學文獻報道,當全身用皮質類固醇(如地塞米松)用于已確診、疑似或未察覺的嗜鉻細胞瘤患者時,與嗜鉻細胞瘤危象(一種罕見且危及生命的急癥)有關。

  * 對已確診或疑似嗜鉻細胞瘤患者,在接受全身用皮質類固醇治療前應謹慎評價風險和獲益。

  * 鑒于目前全身用地塞米松在COVID-19治療中的應用,應密切監測接受地塞米松治療的患者是否出現潛在的不良反應,包括嗜鉻細胞瘤危象。

  背景

  地塞米松是一種具有糖皮質激素效應的皮質類固醇產品,用于治療多種炎癥相關性病癥,包括但不限于重度過敏、類風濕性關節炎、各種皮膚和眼部病癥、內分泌系統疾病、呼吸系統疾病、血液疾病、潰瘍性結腸炎和某些類型的血癌。

  近日,加拿大公共衛生署發布了一份源自臨床藥理學工作組的聲明,推薦在需要補氧或機械通氣的COVID-19住院患者治療中,應盡可能考慮靜脈注射6 mg地塞米松進行全身性給藥,并持續10天。

  據醫學文獻報道,全身使用地塞米松和其他類型的皮質類固醇在已確診、疑似或未察覺的嗜鉻細胞瘤患者中可引發嗜鉻細胞瘤危象。

  嗜鉻細胞瘤是一種罕見的、分泌兒茶酚胺的交感神經系統腫瘤,起源于腎上腺髓質的嗜鉻細胞。臨床表現可能有所不同,特征性體征和癥狀包括高血壓、出汗、心悸和頭痛。

  嗜鉻細胞瘤危象是一種罕見的危及生命的內分泌急癥,該情況下嗜鉻細胞瘤釋放高水平兒茶酚胺,導致急性、重度血流動力學不穩定,從而引起多器官功能障礙。采用恰當治療或危象減弱后通??赡孓D。若患者不知曉患有嗜鉻細胞瘤,則嗜鉻細胞瘤危象可能難以診斷,因為它可能與其他危及生命的病癥相似。及時確認診斷可提高生存率。

  文獻證據

  文獻中報道了懷疑由皮質類固醇引起的嗜鉻細胞瘤危象病例。一篇文獻綜述匯總了腎上腺腫塊患者在皮質類固醇或促皮質素給藥后發生兒茶酚胺危象的25例病例,其中8例報告使用地塞米松。體征和癥狀表現包括高血壓、心悸、心律失常、頭痛、惡心、嘔吐、心肌缺血、肺水腫和休克。在這25例病例中,超過30%的病例死亡,且大多數需送入重癥監護室。觀察到皮質類固醇的類型、劑量、給藥途徑以及癥狀出現時間存在相當大的變異性。許多病例中皮質類固醇使用前未診斷出嗜鉻細胞瘤。在進行高劑量全身性地塞米松抑制試驗(DST)后的患者中報告了一些兒茶酚胺能危象病例。這些病例提示腫瘤大小和用于DST的劑量可能在兒茶酚胺危象風險中起作用。懷疑可引起危象的地塞米松最小劑量為2? mg口服給藥(每6小時1次),發病時間為5小時。

  文獻報道了加拿大1例未察覺的嗜鉻細胞瘤患者在全身用地塞米松后出現腎上腺危象。該病例為1名73歲男性,無相關既往史,也無規律性藥物治療,因非特異性、輕度上腹部不適伴有惡心、嘔吐、直立性頭暈和心悸急性發作而至急診室就診。此時該患者處于牙科手術后接受阿莫西林、布洛芬和全身用地塞米松(每天4 mg持續3天)治療的第3天。作者指出,臨床過程以及地塞米松給藥后兒茶酚胺短暫大量釋放強烈提示地塞米松是腎上腺危象的觸發因素。

  截至2021年4月21日,加拿大未見其他全身用皮質類固醇(包括地塞米松)相關性嗜鉻細胞瘤危象疑似病例報告。

  機制與結論

  盡管全身用皮質類固醇與觸發嗜鉻細胞瘤危象有關,但其機制仍不明確。已提出多種機制假設,包括兒茶酚胺對外周血管和心臟作用的增強潛在地導致血管病變、組織壞死和出血。另一種假設提出皮質類固醇受體表達增加可介導嗜鉻細胞瘤腫瘤對皮質類固醇的敏感性,并觸發兒茶酚胺的合成、產生和釋放。

  文獻證據提示,在已知嗜鉻細胞瘤患者或患有腎上腺腺瘤但嗜鉻細胞瘤生化檢查結果陰性的患者中,應避免全身用地塞米松和其他皮質類固醇,因為這可能會引發腎上腺素能危象。

  對于接受全身用地塞米松或其他皮質類固醇制劑治療并出現嚴重血流動力學不穩定、休克、心律失常、心臟缺血或其他提示腎上腺素能危象癥狀的患者,應考慮將嗜鉻細胞瘤危象作為一種鑒別診斷。

 ?。幽么笮l生部Health Canada網站)

  原文鏈接:

  https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/documents/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/may-2021/hpiw-ivps_2021-05-eng.pdf


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